LSD ถูกสังเคราะห์ขึ้นเป็นครั้งแรกโดยนักเคมีชาวสวิสชื่อ Albert Hofmann ในปี พ.ศ. 2481 จากกรด lysergic โดยใช้เชื้อราในธัญพืชเพื่อพัฒนายาฆ่าเชื้อชนิดใหม่ Hofmann ค้นพบผลกระทบที่โด่งดังของมันหลังจากที่เขาดูดซึมเข้าสู่ผิวหนังในปริมาณที่ค่อนข้างมากโดยไม่ได้ตั้งใจ ต่อจากนั้น LSD ได้เพิ่มความสนใจเป็นพิเศษในด้านจิตเวชศาสตร์ในช่วงทศวรรษที่ 1950 และต้นทศวรรษที่ 1960 โดย Sandoz ได้แจกจ่ายให้กับนักวิจัยเพื่อหาประโยชน์ในท้องตลาด
จิตแพทย์ที่ใช้ LSD เป็นหลักในทศวรรษที่ 1950 และ 1960 โดยจิตแพทย์ซึ่งให้ผลการรักษาที่น่าพอใจ เช่น โรคพิษสุราเรื้อรัง LSD และประสาทหลอนอื่น ๆ กลายเป็นความหมายเหมือนกันกับขบวนการต่อต้านวัฒนธรรมซึ่งนำไปสู่การมองว่า LSD เป็นภัยคุกคามต่อการบริหารของอเมริกา และต่อมาได้รับการกำหนดให้เป็นสารกำหนดการที่ 1 ในปี 2511